Ustne Fingolimod (FTY720) w nawracaniu stwardnienia rozsianego ad 9

Po 6 miesiącach leczenia, w porównaniu ze wzrostem o 4,3% przewidywanego FVC w grupie placebo, FVC zmniejszyło się o 0,8% w grupie pacjentów, którzy otrzymali fingolimod w dawce 1,25 mg i 3,2% przewidywana wartość w grupie pacjentów, którzy otrzymali fingolimod w dawce 5,0 mg (P <0,05 dla obu porównań z placebo). W obu grupach pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod, zdolność dyfuzji tlenku węgla nie różniła się od tej u pacjentów otrzymujących placebo. W rozszerzonym badaniu nie było dalszych zmian w FEV1, FVC lub wydolności dyfuzji tlenku węgla w 12. miesiącu, w porównaniu z 6 miesiącem, w żadnej z grup (ci, którzy otrzymywali ciągły fingolimod lub ci, którzy zmienili placebo na fingolimod ; dane nie pokazane). W grupie pacjentów, którzy otrzymali fingolimod w dawce 1,25 mg, w porównaniu z grupą placebo, nie zgłaszano zwiększenia klinicznych działań niepożądanych ze strony układu oddechowego. Więcej było zgłoszeń duszności w grupie pacjentów, którzy otrzymali fingolimod w dawce 5,0 mg niż w grupie placebo (Tabela 4). Podczas rozszerzonego badania rzadko zgłaszano duszność (brak doniesień w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ciągłe leczenie fingolimodem w dawce 1,25 mg i jeden raport w pozostałych trzech grupach). Dyskusja
Nasze wyniki pokazują, że doustny fingolimod podawany raz na dobę zapewnia znaczną i szybką poprawę pomiarów MRI stanu zapalnego i klinicznych punktów końcowych związanych z nawrotem u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym. Pacjenci, którzy otrzymywali placebo, również wykazywali znaczną poprawę po przejściu na lek aktywny w badaniu rozszerzonym.
Te wyniki kliniczne i MRI sugerują, że główny mechanizm działania fingolimodu – sekwestracja limfocytów w wtórnych narządach limfatycznych poprzez interakcję z receptorami sprzężonymi z białkiem G dla sfingozyno-1-fosforanu15 – ma korzystny wpływ na przebieg nawracającego stwardnienia rozsianego. Mogą być również zaangażowane dodatkowe mechanizmy. Mechanizmy te mogą być związane z wiązaniem z innymi receptorami sfingozyno-1-fosforanowymi – również wyrażanymi w komórkach nerwowych33-36 – oraz z wysoką dostępnością fingolimodu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego z uwagi na jego lipofilowy charakter. Obserwacja, że dawka 1,25 mg była tak samo skuteczna jak dawka 5,0 mg, zarówno pod względem wyników MRI, jak i wskaźników nawrotów, świadczy o potrzebie zbadania wpływu niższej dawki w przyszłych próbach.
Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z fingolimodem były infekcje górnych dróg oddechowych (głównie zapalenie błony śluzowej nosa i gardła). U pacjentów, którym podano fingolimod, zgłoszono dwie poważne infekcje, a w celu pełnej oceny ryzyka ciężkich zakażeń za pomocą terapii fingolimodem konieczne są większe badania. Podobnie należy oszacować ryzyko wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii; w naszym badaniu wystąpił u jednego pacjenta, któremu podano fingolimod. Patogeneza tego zespołu jest niejasna, ale wydaje się być związana z upośledzoną autoregulacją i funkcją śródbłonka. Jest związany z nadciśnieniem, rzucawką i stosowaniem kilku leków immunosupresyjnych i immunomodulujących, w tym interferonu alfa i globulin immunologicznych podawanych dożylnie.31,32
Znaczenie podwyższonych poziomów enzymów wątrobowych obserwowanych w tym badaniu wymaga dalszej oceny w badaniach długoterminowych Nieprawidłowości enzymów wątrobowych nie zostały stwierdzone w badaniach transplantacyjnych. W badaniach tych fingolimod był podawany jako lek dodatkowy w stosunku do cyklosporyny37, dlatego jego działanie wątrobowe można było ukryć przez jednoczesne leczenie tym środkiem, o którym wiadomo, że powoduje podwyższone poziomy aminotransferaz. Zanotowano również zależny od dawki spadek częstości akcji serca obserwowany w pierwszych godzinach po pierwszej dawce w badaniach dotyczących przeszczepu.37-39 Obserwowaliśmy inne działania niepożądane związane z właściwościami farmakologicznymi fingolimodu, w tym zmniejszenie natężonego przepływu wydechowego i nasilenie objawów oddechowych i ciśnienia krwi.
Nasze wyniki pokazują, że doustny fingolimod może być opcją leczenia nawracającego stwardnienia rozsianego. Zanim te wyniki można uznać za klinicznie zgodne, korzyści i ryzyko związane z fingolimodem należy poddać dalszej ocenie w większych, długoterminowych badaniach klinicznych.
[przypisy: olx tomaszów lub, baobab nasiona, usg nadgarstka warszawa ]
[przypisy: usg nadgarstka warszawa, ośrodki odwykowe dla alkoholików, nfz zielona góra praca ]