Szczepienie gp160 wirusem HIV

Redfield i wsp. (Wydanie z 13 czerwca) zgłosiło wstępne wyniki pierwszej fazy oceny bezpieczeństwa i immunogenności szczepienia rekombinowanym gp160 u pacjentów z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Doszli do wniosku, że szczepionka gp160 jest bezpieczna na podstawie odpowiedzi limfocytowych stymulowanych mitogenem in vitro i specyficznych dla antygenu (chociaż rzeczywistych danych nie pokazano). Chcielibyśmy opowiedzieć się za wysokim poziomem ostrożności w strategii szczepionki, która wykorzystuje białka otoczki HIV gp120 i gp160. Na podstawie intensywnych badań przeprowadzonych w naszym laboratorium i innych, immunosupresyjne działanie gp120 i gp160 in vitro zostało już mocno ugruntowane.2
Poprzez wiązanie się z jego receptorem w cząsteczce CD4, stwierdzono, że gp120 tłumi specyficzną antygenowi aktywację komórek pomocniczych T.3, 4 Interakcja CD4 z głównym kompleksem zgodności tkankowej klasy II jest kluczowa dla funkcji pomocniczej CD4 + T komórki. Wiadomo, że kilka reszt w obrębie domeny VI CD4 jest ważnych w wiązaniu gp120, a także krytycznych w interakcji z głównym kompleksem zgodności tkankowej klasy II. Delecja regionu wiążącego gp120 CD4 wpływa na wiązanie CD4-Class II, przeciwciała monoklonalne 5 i anty-CD4, które mają miejsce wiązania na CD4 z gp120, mają działanie immunosupresyjne na aktywację komórek pomocniczych T identycznych z gp120. Ponadto, moc działania przeciwciała anty-CD4 in vivo w wywoływaniu głębokiej immunosupresji została ustalona w różnych systemach eksperymentalnych 6, 7. Wszystkie dane eksperymentalne silnie sugerują, że podawanie białek otoczki HIV in vivo może być bardzo niebezpieczne.
Autorzy zaobserwowali, że średnia liczba CD4 spadła o 7,3 procent u 11 z 30 pacjentów po 10 miesiącach obserwacji. Wydaje się, że przeciętny okres opóźnienia zespołu nabytego niedoboru odporności u dorosłych wynosił osiem lat.8 Chociaż autorzy wskazali oczekiwaną zmianę średniej liczby CD4 podczas nieleczonej infekcji, która została obliczona jako 8,7 procent w dopasowanych kontrolach, bardzo trudno jest ocenić wpływ gp160 na spadek tych zliczeń bez kontroli placebo. Na koniec chcielibyśmy podkreślić fakt, że HIV będzie pierwszym wirusem, który wywołuje chorobę dopiero po pojawieniu się odporności antywirusowej, w tym wytwarzaniu przeciwciał neutralizujących8. Fakt ten rodzi fundamentalne pytania dotyczące przydatności strategii szczepionkowej obejmującej: całe białka otoczki u osób zakażonych wirusem HIV.
Naoki Oyaizu, MD
Narendra Chirmule, Ph.D.
Savita Pahwa, MD
North Shore University Hospital-Cornell University Medical College, Manhasset, NY 11030
8 Referencje1. Redfield RR, Birx DL, Ketter N i in. . Ocena I fazy bezpieczeństwa i immunogenności szczepień rekombinowanym gp160 u pacjentów z wczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności. N Engl J Med 1991; 324: 1677-84.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Habeshaw JA, Dalgleish AG, Bountiff L, i in. . Patogeneza AIDS: otoczka HIV i jej interakcja z białkami komórkowymi. Immunol Today 1990; 11: 418-25.
Crossref MedlineGoogle Scholar
3 Chirmule N, Kalyanaraman VS, Oyaizu N, Slade HB, Pahwa S.. Hamowanie właściwości funkcjonalnych klonów komórek T specyficznych względem antygenu tężcowego przez glikoproteinę otoczkową gp120 ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Blood 1990; 75: 152-9.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Oyaizu N, Chirmule N, Kalyanarman VS, i in. . Ludzka glikoproteina otoczkowa wirusa niedoboru odporności typu gp120 powoduje defekty odporności w limfocytach T CD4 + przez hamowanie mRNA interleukiny 2. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 2379-83.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Clayton LK, Sieh M, Pious DA, Reinherz EL. . Identyfikacja ludzkich reszt CD4 wpływających na MHC klasy II w porównaniu do wiązania gp120 wirusa HIV-1. Nature 1989; 339: 548-51.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Goronzy J, Weyand CM, Fathman CG. . Długotrwała niewydolność humoralna in vivo, indukowana przez leczenie przeciwciałem monoklonalnym przeciw L3T4. J Exp Med 1986; 164: 911-25.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
7. Goronzy JJ, Weyand CM. . Stałe tłumienie specyficznych dla wirusa cytotoksycznych odpowiedzi limfocytów T po krótkotrwałym zmniejszeniu limfocytów T CD4 + in vivo. J Immunol 1989; 142: 4435-40.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
8. Duesberg PH. . Ludzki wirus niedoboru odporności i zespół nabytego niedoboru odporności: korelacja, ale brak związku przyczynowego. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 755-64.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Redfield i wsp. opisują swoje doświadczenia z próbą fazy I rekombinowanej szczepionki gp160 pochodzącej z limfotropowego wirusa limfocytów typu T człowieka typu III. Chociaż nie można ocenić skuteczności terapeutycznej, jak to zwykle ma miejsce w badaniu I fazy, wyniki są warte dodatkowych badań. Jedną z obaw w przypadku szczepionki przeciwko HIV było to, że izolaty z różnymi sekwencjami aminokwasowymi w centralnej części pętli V3 gp120, określane jako główna determinanta neutralizująca (PND), generalnie nie wywołują przeciwciał neutralizujących szczepy wirusa z różnymi PND .1
Należy podać dodatkowe informacje o reakcjach neutralizujących zgłaszanych dla szczepów HIV-IIIB, HIV-MN i HIV-RF. Autorzy podają, że czterech z pięciu pacjentów odpowiadających na szczepionkę zwiększyło aktywność neutralizującą jednego lub więcej z tych izolatów. Izolaty te różnią się w swoich PND.1 2 3 Szczepy IIIB mają N-końcowy dipeptyd Gln-Arg do Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe (GPGRAF), heksapeptyd znajdujący się w PND większości obecnych izolatów. Szczep MN ma aminocenylinę dipeptydu His-Ile do GPGRAF. Szczep RF różni się zarówno w dipeptydach, jak i heksapeptydach.
W związku z tym, gdyby obserwowano zwiększoną aktywność neutralizującą w celu szczepienia MN, przeciwciała można było wywołać w GPGRAF, sekwencji, która została wykazana jako epitop u świnek morskich i królików.2 Jeśli odpowiedzi obejmowały szczep RF, wówczas najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem byłby że zaangażowane były epitopy spoza PND, co zmniejszyłoby znaczenie koncepcji PND. Z drugiej strony, jeśli wzrost miana był obserwowany tylko w odpowiedzi na szczep IIIB (który ma taki sam PND jak szczep szczepionkowy), pytanie postawione uprzednio na temat skuteczności szczepionek przeciwko izolatom z PND różniącym się od szczepionek będzie .1
Stephen J. Seligman, MD
State University of New York Health Science Center, Brooklyn, NY 11203
3 Referencje1. LaRosa GJ, Davide JP, Weinhold K, i in. . Konserwatywna sekwencja i elementy strukturalne determinanty neutralizującej HIV-1. Science 1990; 249: 932-5.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Javaherian K, Langlois AJ, LaRosa GJ, i in. . Powszechnie neutra
[hasła pokrewne: vibin mini ulotka, olx witkowo, nfz zielona góra praca ]