Stymulujące autoprzeciwciała wobec receptora PDGF w sklerodermii

W badaniu opisanym przez Baroni i in. (Wydanie z 22 czerwca), przeciwciała stymulujące receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) (PDGF) stwierdzono u pacjentów ze sklerodermą, i te autoprzeciwciała wydają się odgrywać rolę w patogenezie choroby. Autorzy podają, że aktywność stymulująca przeciwciał była wyższa u pacjentów z wczesną, ograniczoną twardziną skóry niż u osób z późną chorobą. Nadciśnienie płucne (PAH), zagrażające życiu powikłanie twardziny, występuje u ponad 15% pacjentów z tą chorobą.2 Zaangażowanie PDGF w progresję WWA, prawdopodobnie poprzez zwiększenie proliferacji i migracji płucnych mięśni gładkich naczyń komórki zostały już zgłoszone. 3.4 Stymulujące przeciwciała przeciwko PDGFR mogą mieć aktywność biologiczną nie tylko na komórkach fibroblastów, ale również na komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych, powodując rozwój PAH u pacjentów ze sklerodermią. Dalsze badania kliniczne, które badają rozwój PAH u pacjentów z wysoce stymulującymi przeciwciałami przeciwko PDGFR, powinny prowadzić do lepszego zrozumienia patologicznego znaczenia tych typów przeciwciał.
Dr Hiroshi Okamoto, Ph.D.
Tokijski Uniwersytet Medyczny w Tokio, Tokio 1620054, Japonia
[email protected] twmu.ac.jp
4 Referencje1. Baroni SS, Santillo M, Bevilacqua F, i in. Stymulujące autoprzeciwciała wobec receptora PDGF w twardzinie układowej. N Engl J Med 2006; 354: 2667-2676
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Ramirez A., Varga J. Płucne tętnicze nadciśnienie tętnicze w twardzinie układowej: objawy kliniczne, patofizjologia, ocena i postępowanie. Treat Respir Med 2004; 3: 339-352
Crossref MedlineGoogle Scholar
3. Schermuly RT, Dony E, Ghofrani HA, i in. Odwrócenie eksperymentalnego nadciśnienia płucnego poprzez hamowanie PDGF. J Clin Invest 2005; 115: 2811-2821
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Barst RJ. Sygnalizacja PDGF w tętniczym nadciśnieniu płucnym. J Clin Invest 2005; 115: 2691-2694
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Artykuł Baroni i in. a towarzyszący mu artykuł Tan1 opisuje, w jaki sposób szlaki sygnałowe wyzwalane przez autoprzeciwciała przeciwko PDGFR u pacjentów ze sklerodermą mogą przyczyniać się do aktywowanego fenotypu fibroblastów i komentują potencjalne terapeutyczne implikacje tego odkrycia (np. stosowanie receptorów wabików). Chcielibyśmy rozszerzyć tę dyskusję, prezentując podejście terapeutyczne wywodzące się z ich artykułów – blokowanie sygnalizacji PDGFR za pomocą związku obecnie dostępnego w praktyce klinicznej. Mesylan imatinibu, inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej białka fuzyjnego BCR-ABL wytwarzanego w przewlekłej białaczce szpikowej (CML), 2 nie jest całkowicie selektywny i hamuje aktywność kinazy tyrozynowej receptora C-KIT i PDGFR. Imatinib ma dobry profil bezpieczeństwa i został zatwierdzony do leczenia nie tylko CML, ale także nowotworów podścieliskowych żołądka i jelit z mutacjami aktywującymi tych receptorów.2-4 Ponieważ 22% pacjentów ze sklerodermią w badaniu Baroni i in. miały autoprzeciwciała, które rozpoznały epitopy konformacyjne, blokowanie sygnalizacji może być skuteczniejsze niż inne strategie Jeśli przeciwciała przeciwko PDGFR odgrywają rolę w patogenezie twardziny, imatinib może być obiecującą opcją terapeutyczną dla tej trudnej choroby.
Ester Lozano, Ph.D.
Marta Segarra, Ph.D.
Maria C. Cid, MD
Institut d Investigacions Biom.diques August Pi i Sunyer, 08036 Barcelona, Hiszpania
[email protected] ub.es
4 Referencje1. Tan FK. Autoprzeciwciała przeciw receptorowi PDGF w twardzinie. N Engl J Med 2006; 354: 2709-2711
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, i in. Wpływ selektywnego inhibitora kinazy tyrozynowej Abl na wzrost komórek Bcr / Abl-dodatnich. Nat Med 1996; 2: 561-566
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, i in. Mutacje kinazy i odpowiedź imatynibu u pacjentów z przerzutowym nowotworem podścieliska przewodu pokarmowego. J Clin Oncol 2003; 21: 4342-4349
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Baselga J. Celowanie w kinazę tyrozynową w raku: druga fala. Science 2006; 312: 1175-1178
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiedzą: Lozano i wsp. Spekulują, że blokowanie aktywacji PDGFR za pomocą mesylanu imatinibu, inhibitora kinazy tyrozynowej, może być terapeutycznie satysfakcjonujące w twardzinie skóry. Jednakże autoprzeciwciała przeciwko PDGFR stanowią tylko jedną stronę obrazu molekularnego w tej chorobie. Nasze dane sugerują, że fenotyp fibroblastów od pacjentów ze sklerodermą jest utrzymywany przez samonapędzającą się pętlę, która łączy aktywację genu H-Ras pozakomórkowych kinaz regulowanych sygnałami i 2 (Ha-Ras-ERK1 / 2) z reaktywnymi gatunki tlenu (ROS). Każda z tych cząsteczek może indukować następną. Hamowanie PDGFR w obecności nadmiaru ROS nie powoduje całkowitego zahamowania układu, przynajmniej w krótkich okresach leczenia.1 Ten brak hamowania może zapobiec korzyści terapeutycznej, jeżeli sama sygnalizacja PDGFR jest zablokowana. ROS wytwarzany in vivo w fibroblastach od pacjentów ze sklerodermą swobodnie dyfunduje i aktywuje cykl Ha-Ras-ERK1 / 2-ROS w sąsiadujących fibroblastach i nabłonkach, niezależnie od aktywacji PDGFR1. Tak więc, zwłóknienie w sklerodermii może być utrwalane i postępować, nawet bez znaczna aktywacja PDGFR.
Zrozumienie kaskady sygnalizacyjnej wyzwalanej przez autoprzeciwciała przeciwko PDGFR zapewnia środki i narzędzia do kierowania komponentami pętli (Ras, ROS i PDGFR). Na przykład Ha-Ras jest bardzo wrażliwy na inhibitory transferazy farnezylowej lub statyny, 2 przeciwutleniacze mogą zmniejszać ROS, a anty-CD20 może regulować w dół limfocyty B. Ponieważ każdy z tych różnych elementów może odgrywać dominującą rolę wśród pacjentów, uważamy, że zintegrowane protokoły kombinacji są bardziej prawdopodobne.
Okamoto słusznie zauważa, że PDGF jest zaangażowany w dysfunkcję komórek śródbłonka, która charakteryzuje PAH. Czy przeciwciała anty-pozytywowe przeciwko PDGFR odgrywają rolę w PAH. PDGFR nie był obecny we wszystkich testowanych komórkach śródbłonka; w naszym badaniu nie wszyscy pacjenci ze sklerodermią mieli PAH, chociaż surowica od tych pacjentów wyrażała stymulujące autoprzeciwciała wobec PDGFR.
Przeciwciała agonistyczne mogą działać w komórkach mięśni gładkich Komórki te reagują na PDGF i inne cytokiny, aw specjalnych warunkach mogą się kurczyć i proliferować. Uważamy, że płuco byłoby dobrym miejscem do poszukiwania agonistycznych cytokin stymulujących komórki mięśni gładkich.
Armando Gabrielli, MD
Silvia Svegliati Baroni, Ph.D.
Universit. Politecnica delle Marche, 60020 Ankona, Włochy
a. [email protected] it
Enrico V. Avvedimento, MD, Ph.D.
Universit. Federico II,
[patrz też: mukowiscydoza blog, przepis na zdrowie gazeta, endodoncja białystok ]
[hasła pokrewne: dentofobia, oprogramowanie stomatologiczne, monoderma ]