Costimulacja komórek T – biologia, potencjał terapeutyczny i wyzwania

Układ odpornościowy ma niezwykłą zdolność do obrony przed różnymi patogenami drobnoustrojowymi, a jednak nie reaguje na siebie. Komórki T są kluczowymi mediatorami odpowiedzi immunologicznej, a ich aktywacja jest ściśle regulowana, aby zapobiec autoreaktywności. Procesy aktywacji limfocytów T i samo-tolerancja są zatem potencjalnymi celami manipulowania przez leki – stąd ostatnia faza pierwszej próby superagonistycznego przeciwciała monoklonalnego anty-CD28, które przeprowadzono w Wielkiej Brytanii w imieniu niemieckiej firmy TeGenero, z nieoczekiwanymi i niszczycielskimi wynikami opisanymi przez Suntharalingama i in. w tym wydaniu czasopisma (strony 1018-1028). Role szlaku B7-CD28 / CTLA-4 w regulacji aktywacji komórek T. Odpoczynkowe komórki prezentujące antygen (APC) eksprymują niewiele lub nie zawierają cząsteczek kostymulujących B7 i nie aktywują naiwnych komórek T (górny panel). Mikroby i cytokiny wytwarzane w odpowiedzi na drobnoustroje aktywują APC i stymulują ekspresję kostymulatorów B7. Interakcje B7-CD28 stymulują ekspansję i różnicowanie naiwnych komórek T (środkowy panel). CTLA-4, receptor o wysokim powinowactwie do B7-1 i B7-2, jest regulowany w górę na aktywowanych komórkach T. Interakcje B7-CTLA-4 hamują odpowiedź komórek T (dolny panel). MHC oznacza główny kompleks zgodności tkankowej.
Aktywacja komórek T wymaga dwóch sygnałów, które są dostarczane przez komórki prezentujące antygen (APC) (patrz schemat). Pierwszym sygnałem jest antygen prezentowany przez APC w postaci peptydów związanych z cząsteczkami zgodności tkankowej; rozpoznawanie antygenu przez receptory komórek T zapewnia specyficzność odpowiedzi. Drugi sygnał, zwany sygnałem kostymulującym , ponieważ stymuluje komórki T w połączeniu z antygenem, jest dostarczany przez cząsteczki na APC, które angażują określone receptory kostymulujące na komórki T. W przypadku braku kostymulacji limfocyty T rozpoznające antygen albo nie reagują i nie umierają, albo wchodzą w stan braku reakcji znany jako anergia. Zatem, stymulacja jest kluczowym wyznacznikiem wyniku spotkania komórki T z antygenem.
Najlepiej scharakteryzowany szlak kostymulacyjny komórek T obejmuje receptor CD28, który wiąże dwie kostymulujące cząsteczki, B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) .1 CD28 ulega konstytucyjnej ekspresji na wszystkich komórkach T u myszy i na 95% limfocytów T CD4 + i 50% limfocytów T CD8 + u ludzi. B7-1 i B7-2 są wyrażane głównie na komórkach APC, w tym komórkach dendrytycznych, makrofagach i komórkach B. Ekspresja B7-1 i B7-2 na APC jest wzmocniona przez obecność drobnoustrojów i cytokin wytwarzanych w odpowiedzi na drobnoustroje. Ta regulowana ekspresja kostymulatorów B7 zapewnia, że limfocyty T reagują najlepiej tylko wtedy, gdy jest to konieczne – to jest w przypadku patogenów.
Oddziaływanie B7-1 i B7-2 z CD28, w połączeniu z przekazywaniem sygnałów przez komórki T, sprzyja ekspansji stymulowanych antygenem komórek T i ich różnicowaniu w komórki efektorowe i komórki pamięci. CD28 jest głównym receptorem kostymulującym dla nie naiwnych komórek T i dlatego jest ważny dla inicjowania odpowiedzi komórek T. Sygnały CD28 zwiększają wytwarzanie interleukiny-2 i innych cytokin, w górę regulują geny przeżywania komórek (takie jak Bcl-xL), promują metabolizm energetyczny (wychwyt glukozy i szybkość glikolizy) i ułatwiają progresję cyklu komórkowego
[hasła pokrewne: prześwietlenie zębów cena, anty ccp cena badania, planowanie kariery zawodowej ]
[hasła pokrewne: prywatne ubezpieczenie zdrowotne nfz, planowanie kariery zawodowej, ceny rezonansu magnetycznego ]