Costimulacja komórek T – biologia, potencjał terapeutyczny i wyzwania cd

CTLA-4-Ig (abatacept lub Orencia) został niedawno zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i trwają próby kliniczne dotyczące innych wskazań. Blokujące przeciwciało anty-CTLA-4 jest testowane w badaniach klinicznych jako środek stymulujący odporność przeciwnowotworową poprzez zmniejszenie sygnałów hamujących (odwrotność CTLA-4-Ig, która blokuje sygnały aktywacyjne poprzez szlak B7-CD28). Celowanie terapeutyczne CD28 napotyka podstawowe wyzwania z powodu wielu i przeciwstawnych biologicznych ról tego receptora kostymulującego.4 Na przykład w większości przypadków blokowanie lub eliminacja przekazywania sygnału przez B7-CD28 hamuje aktywację komórek T, ale w co najmniej jeden mysi model cukrzycy typu 1, ta sama manipulacja zaostrza chorobę poprzez eliminację regulacyjnych limfocytów T. Odwrotnie, stymulacja przez CD28 może aktywować patogenne komórki efektorowe T, jak również ochronne komórki T regulatorowe. Wykazano, że superagonistyczne przeciwciało anty-CD28 silnie aktywuje regulatorowe komórki T u myszy i zapobiega, a nawet łagodzi choroby w kilku modelach myszy.5
Nie jest jasne, dlaczego superragonistyczne przeciwciało anty-CD28 najwyraźniej aktywuje patogenne efektorowe komórki T u ludzi (jak ujawniły niefortunne działania niepożądane w badaniu klinicznym sponsorowanym przez TeGenero), ale nie w modelach myszy (jak sugerują badania przedkliniczne). Większość badań przedklinicznych prowadzonych jest u myszy wsobnych, a ich różnice z ludźmi nie pochodzącymi z hodowli są ważne do rozważenia. Jedną z różnic, która nie jest często doceniana, jest fakt, że u myszy laboratoryjnych, które zazwyczaj są przechowywane w warunkach wolnych od patogenów, większość komórek T jest naiwna. W uderzającym kontraście, gdy ludzie starzeją się w swoim bogatym w mikroby środowisku naturalnym, liczba wcześniej aktywowanych komórek T pamięci wzrasta. Ponieważ wymagania aktywacji komórek pamięci są na ogół znacznie mniej rygorystyczne niż w przypadku komórek naiwnych, przeciwciała agonistyczne, które nie wywołują powszechnej aktywacji immunologicznej u myszy laboratoryjnych (z głównie naiwnymi limfocytami T) mogą mimo to być w stanie to zrobić u ludzi (którzy mają więcej komórki pamięci).
Kolejnym czynnikiem mogą być różne powinowactwa przeciwciał anty-CD28 stosowanych w badaniach przedklinicznych i tych stosowanych w badaniu klinicznym sponsorowanym przez TeGenero. Na przykład przeciwciało anty-ludzkie-CD28 prawdopodobnie wiąże się z CD28 u naczelnych innych niż człowiek słabiej niż u ludzi z CD28, tak więc wynikowa stymulacja komórek T może być mniej odporna w komórkach T naczelnych niż w ludzkich komórkach T. Takie rozważania dotyczące powinowactwa mogą być szczególnie krytyczne w odniesieniu do przeciwciał agonistycznych.
Zastosowanie środków blokujących lub aktywujących szlaki kostymulujące niewątpliwie wymaga lepszego zrozumienia, w jaki sposób zorganizowane są różnorodne aktywności biologiczne tych szlaków, lepsze biomarkery do przewidywania wyników manipulacji kostymulacją komórek T u ludzi oraz badania przedkliniczne z ustaloną metodą predykcyjną. wartość. Zachęcający sukces CTLA-4-Ig wspiera terapeutyczny potencjał manipulowania ścieżkami kostymulującymi.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Artykuł został opublikowany na stronie www.nejm.org 14 sierpnia 2006.
Author Affiliations
Dr Sharpe jest profesorem patologii w Harvard Medical School w Bostonie. Dr Abbas jest profesorem i przewodniczącym Wydziału Patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco w San Francisco.

[patrz też: fizjoterapia po operacji halluxa, olx witkowo, poradnia neonatologiczna ]
[przypisy: czy jestem lesbijką test, test czy jestem lesbijką, olx witkowo ]