Costimulacja komórek T – biologia, potencjał terapeutyczny i wyzwania ad

Efekty wiązania B7 z CD28 można naśladować przez sieciowanie przeciwciał skierowanych przeciwko temu receptorowi. Większość przeciwciał, które rozwinęły się przeciw CD28 u myszy i ludzi, nie wywiera same skutków biologicznych, ale są silnymi stymulatorami, gdy są podawane z antygenem lub naśladowcami antygenu. Istnieje jednak jeden znaczący wyjątek: przeciwciało anty-CD28, zwane superagonistycznym przeciwciałem, aktywuje komórki T przy widocznym braku jawnego sprzężenia receptora antygenu.2 Podstawa tego niezwykłego działania i jego fizjologiczne implikacje nie są jasno określone , ale może obejmować amplifikację tonicznych sygnałów receptora komórek T. Sygnały B7-CD28 również odgrywają kluczową rolę w rozwoju i przeżyciu klasy limfocytów T zwanych regulatorowymi limfocytami T, których funkcją jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej i utrzymanie własnej tolerancji. Podstawowe znaczenie regulacyjnych komórek T w regulacji immunologicznej, wraz z ich potencjałem terapeutycznym do tłumienia patologicznych odpowiedzi immunologicznych, skłoniło do zbadania ich rozwoju i funkcji. 3. Rozwój regulacyjnych limfocytów T w grasicy wymaga stymulowanej przez CD28 produkcji interleukiny-2. . Na obwodzie, do przeżycia limfocytów T regulatorowych niezbędna jest sygnalizacja CD28 i interleukina-2. Na podstawie tych wyników, przeciwciało przeciwko receptorom komórek T, przeciwciało anty-CD28 i samemu interleukinie-2 oraz w kombinacji – są używane do rozszerzenia regulacyjnych komórek T do terapii komórkowej.
Chociaż szlaki kostymulujące limfocyty T początkowo zidentyfikowano jako stymulatory odpowiedzi komórek T, obecnie jasne jest, że niektóre receptory kostymulujące mogą hamować komórki T. Cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA-4) jest homologiem CD28, który wiąże się również z B7-1 i B7-2, ale ulega ekspresji w sposób indukowalny po aktywacji komórek T.1 W przeciwieństwie do CD28, CTLA-4 zanika Odpowiedzi komórek T przez hamowanie wytwarzania interleukiny-2 i blokowanie progresji cyklu komórkowego. Tak więc, CTLA-4 bierze udział w indukcji i utrzymywaniu tolerancji komórek T. Krytyczne znaczenie CTLA-4 jako negatywnego regulatora odpowiedzi immunologicznej jest podkreślone przez fenotyp myszy z niedoborem CTLA-4, który obejmuje masową aktywację i proliferację komórek T i uszkodzenie tkanki za pośrednictwem komórek T. Polimorfizmy CTLA-4 u ludzi zostały powiązane z podatnością na choroby autoimmunologiczne, w tym cukrzycę typu i autoimmunologiczną chorobę tarczycy.
Kluczowa rola stymulacji w regulacji aktywacji limfocytów T w stosunku do tolerancji wzbudziła duże zainteresowanie manipulacją sygnałami kostymulującymi, aby albo pobudzić odpowiedzi immunologiczne (w celu zwiększenia odporności przeciwbakteryjnej i przeciwnowotworowej) lub indukować tolerancję (w celu leczenia chorób autoimmunologicznych i zapobiegania odrzucenie przeszczepu). Potencjał terapeutyczny manipulacji szlakiem kostymulacyjnym B7-CD28 jest potwierdzony klinicznym sukcesem CTLA-4-Ig, rozpuszczalnego białka fuzyjnego zawierającego zewnątrzkomórkową domenę CTLA-4 połączonego z regionem Fc IgG.4 CTLA-4-Ig wiąże się z B7-1 i B7-2 i działa poprzez blokowanie kosztowności poprzez CD28. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że krótkotrwałe leczenie CTLA-4-Ig prowadzi do długoterminowego przeżycia alloprzeszczepu i łagodzenia chorób autoimmunologicznych
[przypisy: gojnik nasiona, drotaweryna, stomatolog dla dzieci ]
[podobne: fizjoterapia po operacji halluxa, olx tomaszów lub, drotaweryna ]